雷晓光课题组与合作者在Nature Chemical Biology发表文章，发现治“痒”新路径

苏东坡有言:“忍痛易，忍痒难。”现代科学已经发现，人类感知疼痛和瘙痒都是由特定的神经环路调控，但很多时候，痒是一种比疼痛还要难以忍受的感觉。以往人们用于止痒的药物，大多是抗组胺类药物，但还有很多皮肤疾病引发的瘙痒是非组胺依赖的，无法通过这类药物缓解。

TRPV3是瞬时受体电位香草酸通道（TRP vanilloid，TRPV）家族的6个成员之一。与它同家族的辣椒素受体TRPV1相关研究，曾经斩获2021年诺贝尔生理学或医学奖。前期研究发现TRPV3 的功能障碍会导致多种皮肤病，例如Olmsted综合征（残毁性皮肤角化病），特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）相关联的系统性瘙痒，以及脱发等。Olmsted综合征是一类罕见的皮肤病，病人可出现严重的皮肤角化和脱发，也是迄今为止发现的唯一一种伴有自发瘙痒的人类遗传病，是研究瘙痒的良好模型。此外AD是皮肤科疾病中病人群体最大的一种慢性炎症性疾病，皮疹会累及身体的大部分部位，伴有剧烈、持续的瘙痒，严重影响病人的生活质量。根据WHO数据，全球目前至少有2.5亿人受到AD的困扰。然而由于缺乏高亲和力和高选择性的TRPV3小分子抑制剂，TRPV3 作为潜在治疗靶点的研究受到了严重阻碍。

2022年10月27日，伟德国际1946官网，北大-清华生命科学联合中心雷晓光课题组与合作者杨勇/姜道华课题组在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志在线发表了题为“Structural basis of TRPV3 inhibition by an antagonist”的论文。揭示了靶向TRPV3离子通道蛋白小分子抑制剂的作用机制，并证实它具有治疗多种肤病瘙痒症状的潜能。

在该研究中，作者通过高通量药物筛选包含11万个化合物的分子库，最终鉴定出化合物Trpvicin是一种高亲和力TRPV3 拮抗剂。令人惊喜的是，Trpvicin对于同家族其他TRPV通道蛋白以及人体内多种其他类型蛋白均无明显的抑制作用，说明Trpvicin是一种具有高选择性的TRPV3抑制剂。

随后作者在动物模型上验证了Trpvicin 的效果，实验发现Trpvicin能够有效地缓解小鼠由于皮炎引发的慢性和急性瘙痒；同时利用实验室建立的脱发动物模型对Trpvicin进行了测试，发现Trpvicin对于TRPV3突变引起的脱发也有很好的治疗效果。

为进一步研究清楚Trpvicin发挥作用的机制，作者利用低温冷冻电镜技术解析了人源TRPV3-Trpvicin复合物高分辨率电镜结构，并详细阐释了Trpvicin实现亚型选择性的分子机制等。

综上所述，该研究探讨了Trpvicin抑制TRPV3的机制，为深入理解 TRPV3突变的致病机制及相关的药物开发提供了结构基础。AD引发的系统性瘙痒一直以来都是未被满足的临床需求。该研究为瘙痒相关的药物开发提供了新的思路。

伟德国际1946官网化学与分子工程学院雷晓光课题组特聘副研究员范俊萍博士、中国医学科学院皮肤病医院的胡凌寒博士、雷晓光课题组岳宗伟博士后、及阳光安津生物医药科技有限公司的廖道红博士为共同第一作者。雷晓光课题组的博士研究生郭富生、柯瀚也为该研究做出了贡献。伟德国际1946官网雷晓光教授，中国医学科学院皮肤病医院杨勇教授和中科院物理所姜道华研究员为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金，国家科技部重点研究发展计划，北京市“卓越青年科学家计划”，北京分子科学国家研究中心，北大-清华生命科学联合中心等多个国家重大科研项目和研究机构的资助。伟德国际1946官网及中科院生物物理所为该研究提供了冷冻电镜支持。

论文DOI：https://www.nature.com/articles/s41589-022-01166-5